Überlebenszeitanalyse

Kaum eine klinische Studie kommt ohne Überlebenszeitanalysen aus. Deshalb sollte die sachkundige Durchführung und Interpretation dieser zum Rüstzeug jedes Mediziners gehören.

Terminologie

• Hazard Ratio (HR)
• Censor
• univariat
• multivariat

Überlebenszeitanalyse

Terminologie

• Hazard Ratio (HR): Relative Wahrscheinlichkeit zwischen den Gruppen innerhalb eines Zeitintervalls (z.B. innerhalb eines Monats oder Jahres) ein Event zu haben (z.B. Tod oder Progress)
• Censor: 1 = Event eingetroffen (z.B. Tod oder Progress), 0 = Event noch nicht eingetroffen
• univariat: Es wird nur der Einfluss eines Faktors (z.B. Geschlecht) auf den Endpunkt (z.B. Gesamtüberleben) untersucht.
• multivariat: Es wird nur der Einfluss mehrerer Faktoren auf den Endpunkt untersucht.

Überlebenszeitanalyse

Pakete

• survival: Paket für statistischen Berechnungen
• survminer: Paket für Visualisierung der Kaplan-Meier-Kurven auf Basis von ggplot2
• broom: Paket für Ergebnisstabellen

Datensatz

Wir werden wieder mit dem hnscc-Datensatz arbeiten.

Überlebenszeitanalyse

Für eine vergleichende Überlebenszeitanalysen benötigen wir drei Informationen:

1. die Zeit bis zu einem Event (z.B. Tod oder Progress)
2. der Censor (binäre Info ob Event eingetroffen ist, z.B. 1 = tod, 0 = lebend)
3. den zu untersuchenden Einflussfaktor (diskrete oder kontinuierliche Daten)

# 1. Zeit bis zum Tod
summary(hnscc$days_to_death)

##    Min. 1st Qu.  Median    Mean 3rd Qu.    Max.    NA's 
##     0.0   218.8   443.0   789.0   999.2  6416.0       1

# 2. Censor
table(hnscc$vital_status)

## 
## DECEASED   LIVING 
##      116      163

# 3. den zu untersuchenden Einflussfaktor
colnames(hnscc)[-c(1,4,11)]

## [1] "age"           "alcohol"       "gender"        "neoplasm_site"
## [5] "grade"         "pack_years"    "tabacco_group" "tumor_stage"

Datentransformation für Überlebenszeitanalyse

1. Der Censor muss ein numerischer Vektor aus 0 (=Event nicht eingetreten) und 1 (=Event eingetreten) sein.
2. Die Zeit bis zu einem Event (z.B. Tod) muss numerisch sein.

Diese Datentransformation entspricht der Übung 1 des heutigen Tages. Hierbei werden wir für die weitere Analyse ein eigenes Objekt hnscc_survival erstellen.

Erstellung eines survival Objektes

Für Überlebenszeitanalysen in R gilt es von so genannten survival Objekten gebrauch zu machen. Diese sind Teil des survival Pakets.

Die Syntax ist straightforward:

head(Surv(hnscc_survival$OS, hnscc_survival$Censor))

## [1]  461   415  1134   276   248+  190+

Kaplan-Meier-Kurve

Der Klassiker der Visualisierung von Überlebenszeitanalysen ist die so genannte Kaplan-Meier-Kurve.

Wichtig: Überlebenszeitanalysen können auch für kontinuierliche Einflussfaktoren durchgeführt werden. Hier macht natürlich eine Visualisierung mittels Kaplan-Meier-Kurve keinen Sinn.

Für diese müssen wir noch die Gruppenzugehörigkeit angeben, und das Objekt für den Plot mit survfit herstellen:

median(hnscc_survival$age)

## [1] 61

fit <- survfit(Surv(OS, Censor)~age>61, data=hnscc_survival)
fit

## Call: survfit(formula = Surv(OS, Censor) ~ age > 61, data = hnscc_survival)
## 
##    1 observation deleted due to missingness 
##                  n events median 0.95LCL 0.95UCL
## age > 61=FALSE 139     50   1591    1037    3314
## age > 61=TRUE  139     66    822     572    2166

Kaplan-Meier-Kurve

ggsurvplot(fit, hnscc_survival)

Univariate Überlebenszeitanalyse

library(broom)

# Beispiel 1: Alter dichotomisiert nach > Median (= 61 Jahre)
tidy(coxph(Surv(OS, Censor)~age>61, data=hnscc_survival),
     exponentiate = TRUE)

## # A tibble: 1 x 5
##   term         estimate std.error statistic p.value
##   <chr>           <dbl>     <dbl>     <dbl>   <dbl>
## 1 age > 61TRUE     1.54     0.189      2.27  0.0229

# Beispiel 2: Alter als kontiniuerliche Variable
tidy(coxph(Surv(OS, Censor)~age, data=hnscc_survival),
     exponentiate = TRUE)

## # A tibble: 1 x 5
##   term  estimate std.error statistic p.value
##   <chr>    <dbl>     <dbl>     <dbl>   <dbl>
## 1 age       1.02   0.00827      2.69 0.00718

Estimate = HR

Univariate Überlebenszeitanalyse

# Bespiel 3: Tabacco Group

table(hnscc_survival$tabacco_group)

## 
## Current reformed smoker for < or = 15 years 
##                                          81 
##      Current reformed smoker for > 15 years 
##                                          49 
##                              Current smoker 
##                                          90 
##                         Lifelong Non-smoker 
##                                          52

tidy(coxph(Surv(OS, Censor)~tabacco_group, data=hnscc_survival),
     exponentiate = TRUE)

## # A tibble: 3 x 5
##   term                                      estimate std.error statistic p.value
##   <chr>                                        <dbl>     <dbl>     <dbl>   <dbl>
## 1 tabacco_groupCurrent reformed smoker for~    0.572     0.290    -1.93   0.0542
## 2 tabacco_groupCurrent smoker                  1.14      0.234     0.551  0.582 
## 3 tabacco_groupLifelong Non-smoker             0.482     0.307    -2.38   0.0173

Multivariate Überlebenszeitanalyse

In der multivariaten Überlebenszeitanalyse kombinieren wir die Einflussfaktoren zusammen, die univariat signifikant waren. Wir wollen herausfinden, ob diese unabhängige Einflussfaktoren sind.

# Beispielmodel: Alter und Tabacco group
tidy(coxph(Surv(OS, Censor)~age + tabacco_group, data=hnscc_survival),
     exponentiate = TRUE)

## # A tibble: 4 x 5
##   term                                      estimate std.error statistic p.value
##   <chr>                                        <dbl>     <dbl>     <dbl>   <dbl>
## 1 age                                          1.02    0.00931     2.58  0.00986
## 2 tabacco_groupCurrent reformed smoker for~    0.520   0.292      -2.23  0.0255 
## 3 tabacco_groupCurrent smoker                  1.22    0.235       0.838 0.402  
## 4 tabacco_groupLifelong Non-smoker             0.553   0.309      -1.92  0.0552